“小分子肽”知识(一):多肽药物
发布时间:2019-04-12阅读量:18301来源:本站

一 、什么是肽

提起蛋白质,相信大家都不陌生,它是生命的物质基础,没有蛋白质就没有生命,但说起“肽”,相信大部分人很是陌生,肽的基本组成单位为氨基酸,是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物,根据氨基酸组成数目的不同,可分为低聚肽和多肽,低聚肽为2-10个氨基酸组成,一般分子量小于1000 Da, 也称为小分子活性肽,多肽为11-50个氨基酸,大于50个氨基酸则为蛋白质(药物中多肽一般10~100 个氨基酸分子组成,相对分子质量低于10 000Da。),至此可以看出,“肽”为低于50或者100个氨基酸的小分子蛋白,它普遍存在于生物体内,广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动,在生命活动中发挥重要作用。

二、 肽的发现

多位科学家都因为肽的发现与研究获得诺贝尔奖,同一研究领域、同样的研究课题,在短时间内连续多次获得诺贝尔奖,这在医学研究领域是史无前例的,也是绝无仅有的。

1902年,英国两位生理学家贝利斯(William M. Bayliss,)和斯塔林(Ernest H. Starling,)在动物的胃肠内发现一种物质,这种物质能引起胰腺的分泌活动,被称为促胰腺液素(secretin),并于1905年创造了“激素”一词。

1923年,F.G.banting(班廷)J.J.R.macleod(麦克劳德)发现胰岛素,它能降低血糖,从而控制糖尿病,引起了全世界的轰动,从而获得诺贝尔医学或生理学奖。

1984年美国生物化学家梅里菲尔德(R.B.Robert Bruce Merrifield)开发了固相化学合成法,因发展出这种依预定顺序合成氨酸链或多肽的简单而巧妙的方法,而获得1984年诺贝尔化学奖。

1986年,美国科学家斯坦利·科恩(Stanley Cohen)和丽塔·列维-蒙塔尔奇尼(Rita Levi-Montalcini)“因发现生长因子(for their discoveries of growth factors)”而获得诺贝尔生理学或医学奖。

1993年,理查德·罗伯茨(Richard John Roberts)因发现断裂基因,获得生理学或医学诺贝尔奖

三、 多肽药物特点

多肽药物集合了传统化学药物和蛋白质药物的优点,适用于治疗传统化学药物难治的某些复杂疾病,有其独特的优点:如多肽药物分子量介于化学药和蛋白质药物之间,稳定性好于蛋白质药物,生物活性高、特异性较强,免疫原性较弱等。多肽药物集合了化学药物和蛋白质药物的优点,成为21世纪最有发展前途的药物。

尽管多肽药物与传统化学药物相比优点很多,但也存在不足,如稳定性差、半衰期短等,进而造成给药频繁、治疗成本高,可以通过选择合适的给药途径,以及进行合理的化学修饰等方法来克服以上不足。

四、 已上市的多肽药物及市场前景

目前全球已经批准了60多个多肽产品上市(部分多肽药物见下表)。已上市多肽治疗药物主要应用于肿瘤类、免疫调节类、心血管类、新陈代谢类等14个治疗领域,全球多肽药物的市场已经超过200亿美元,占医药品市场总分额的2%左右,但保持10%左右的高速增长率,远高于其他类型药物的增长率。

举几个大家比较熟悉的多肽药物:

胰岛素:由51个氨基酸组成的多肽,特效的降血糖药物

水蛭素:凝血酶特异抑制剂,具有很强的抗凝血作用,可用于治疗各种血栓疾病

胸腺五肽:适用于恶性肿瘤病人因放疗、化疗所致的免疫功能低下,各种免疫力低下引起的疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)。

依替巴肽:急性冠状动脉综合症患者的治疗 (不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死

特拉帕肽:34肽,用于治疗骨质疏松的药物

在众多肽产品中,销售表现最好的当属格拉替雷,用于多发硬化(MS)的治疗,2014年全球销售额高达42亿美元。占多发性硬化市场的20%。

GLP类似物包括GLP-1类似物与GLP-2类似物。GLP-1类似物主要用于二型糖尿病,已上市药物包括埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽与阿必鲁肽,目前GLP-1类似物的热卖品种主要是利拉鲁肽与埃塞那肽,二者的销售额之和已经超过30亿美元,未来五年,GLP-1类似物的销售额将高速增长,因为这一类产品还可以与胰岛素搭成复方销售。

生长激素和生长抑素及类似物,用于生长激素分泌失调引起的各种疾病的治疗,2014年生长激素的全球销售额约28亿美元,主要的生产厂家有罗氏、辉瑞、诺和诺德、默克雪兰诺、礼来、ispen和住友。生长抑素方面,全球销售额约为24亿美元,主要产品是诺华的奥曲肽、辉瑞的PEG修饰生长抑素和ispen的兰瑞肽。

促黄体生成素释放激素类似物,这一类药物主要用于治疗前列腺癌、绝经后乳腺癌、中枢性性早熟及子宫内膜异位等疾病。主要产品有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林和戈那瑞林,2014年的全球总销售额为48亿美元。

除了以上产品外,多肽领域的畅销产品还包括礼来的特立帕肽和艾尔建的利那洛肽。

除了已上市药物,还有众多处于研发中的多肽,研发项目也大多集中在抗癌、抗心力衰竭、糖尿病等三大领域,下表统计了统计了目前活跃在临床三期以后的多肽药物共十个(不包括新制剂、新复方)。

五、 机会与挑战并存

目前国内销售的多肽中,除谷胱甘肽、胸腺五肽、亮丙瑞林、奥曲肽能自主生产外,其余的都靠进口,进口产品占市场份额近80%。目前我国的多肽合成尚处于起步阶段,国内能自主生产的那几个产品也都是不超过10个氨基酸的短肽。多肽产品的研发不同于一般化药,需要一点点积累。目前上市的多肽中,绝大部分都是40个氨基酸以下的短肽,生物发酵相比固相合成不具备优势,固相合成多肽难点在于杂质控制与纯化生产,多肽合成一般工艺周期长,经历数十步化学反应,中间还可能要数次冻干、纯化。目前最大的困难是懂得多肽合成技术的人太少,设备跟不上。做多肽需要的合成精英、纯化与分析高手,制剂与工艺转化能人缺一不可。

化学合成多肽药物行业也存在众多有利和不利因素,有利因素包括:国家产业政策的支持与鼓励,医药卫生体制改革不断深化,城镇化水平的变化以及人口老龄化加大对多肽药物的需求等。而不利因素在于:对于对注射给药途径的依赖程度高,市场竞争加剧,研发投入不足、可持续发展能力较弱等。

化学合成是研发多肽药物的重要手段,但我国在天然产物及海洋生物研究领域具有十分有利的资源条件,动植物资源、海洋生物资源及微生物资源的开发与利用,为多肽药物的创新和研发奠定了良好基础。可以相信,未来将会有更多新型多肽药物被开发并进入临床应用,给广大患者带来福音。

随着生物技术和多肽合成技术的发展,越来越多的多肽药物获批上市应用于临床治疗。由于多肽药物具有因适应症广、安全性高且疗效显著等特点,多肽药物目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗,随着老龄化进程的加剧,老年人口的不断增加预期也会导致心脑血管疾病及癌症等慢性健康疾病的问题加剧。由于多肽药物在治疗老年性疾病中具有广泛的应用前景,多肽制药行业也将随着老年人口的迅速增加而得到快速发展,未来市场前景将无限广阔。

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